物語は、熱帯のバルル島から始まる。その島の聖なる森で不老不死の秘薬「命の水」が発見されたというニュースを聞いた大勢の日本人が、その秘薬を持ち帰って大儲けをしようとして訪れていた。欲に目のくらんだ日本人たちは、現地の人々の制止を振り切って森の中に入って行くのだが、次々と行方不明になってしまう。
実は、バルル島は、鯨の祖先の巨大海獣ゼオクロノドンを神と崇める南方妖怪たちの総本山だったのだ！ 　森に入った人間たちはみんな捕まり、魂を抜かれてしまう。
妖怪ポストに「行方不明になったお父さんを探して！」という手紙を受け取った鬼太郎は、一反もめんにのって、はるばるバルル島に向かった。
聖なる森で、南方妖怪たちのボス・アカマタと出会った鬼太郎は、戦いを挑んだ。しかし、アカマタは手ごわく、鬼太郎はサラマンダ液をかけられて、妖気をすべて奪い取られ、捕まってしまう。
そして、逆に日本征服をたくらんだ南方妖怪たちは、妖怪船で日本に向かった。
捕らわれの身になった鬼太郎は、アカマタから「日本の総理大臣に、バルル島には立ち入らない約束を取り付けてこい」と命令される。
奪われた妖気を返してもらうかわりに「命の水」を飲まされた鬼太郎。すると・・・みるみるうちに体がグングン巨大化し、鯨の様な大海獣になってしまった！！
自分の体に起きた変化に気づかないまま日本に向かい、東京湾に現れる鬼太郎。羽田空港から上陸し、飛行機やビルを破壊しながら、国会議事堂に向かって進んでゆく。鬼太郎を止めようとして、発射されるミサイル。暴れる鬼太郎。東京は大パニックになる・・・！！そこに鬼太郎の仲間たちが集まってきた。南方妖怪ＶＳ日本の妖怪！鬼太郎を救え！！